Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество:

таблетки 1,5 мг / 5 мг: индапамид 1,5 мг и амлодипина бесилата 6,935 мг, (эквивалентно 5 мг амлодипина)

таблетки 1,5 мг / 10 мг: индапамида 1,5 мг и амлодипина бесилата 13,87мг, (эквивалентно 10 мг амлодипина)

вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000, лактозы моногидрат, стеарат магния, повидон К 30, кремния диоксид коллоидный безводный, кальция гидрофосфат дигидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, крахмал кукурузный прежелатинизированный

оболочка: гилцерин, гипермеллоза, железа оксид красный (Е 172), макрогол 6000, магния стеарат, титана диоксид (Е 171), вода очищенная



Описание

Двухслойные таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с выгравированным символом на одной стороне таблетки (для дозировки 1.5 мг/5 мг);

Двухслойные таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, с выгравированным символом на одной стороне таблетки (для дозировки 1.5 мг/10 мг).



Фармакотерапевтическая группа

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов в комбинации с диуретиками. Амлодипин и диуретики.

Код АТХ C08GA02



Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Индапамид:

Индапамид 1,5 мг представлен замедленным высвобождением, основой которого является специальный матрикс-носитель, обеспечивающий постепенное контролируемое высвобождение индапамида.

Абсорбция:

Высвободившийся индапамид быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте.

Прием пищи незначительно увеличивает время всасывания препарата, не влияя при этом на полноту абсорбции активного вещества.

Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 12 часов после приема внутрь однократной дозы. При повторных приемах колебания концентрации препарата в плазме крови в промежуток между приемами препарата сглаживаются. Существует индивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата.

Распределение:

Около 79 % препарата связывается с белками плазмы крови.

Период полувыведения составляет 14-24 часа (в среднем, 18 часов).

Равновесная концентрация достигается через 7 дней приема препарата.

При повторном приеме препарата не наблюдается его кумуляции.

Выведение:

Индапамид выводится в виде неактивных метаболитов, в основном почками (70 % от введенной дозы) и через кишечник (22 %).

Амлодипин:

Амлодипин представлен быстрым высвобождением.

Абсорбция, распределение, связывание с белками плазмы:

После перорального приема терапевтических доз амлодипин хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации в крови через 6-12 часов после приема препарата. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы крови.



Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность амлодипина.

Биотрансформация/выведение

Конечный период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 35-50 часов, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Амлодипин активно метаболизируется в печени с образованием инактивных метаболитов: 10% в неизмененном виде, 60% метаболитов выводится с мочой.

Фармакодинамика

Индапамид относится к производным сульфонамида с индольным кольцом и по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам, которые ингибируют реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. При этом увеличивается выделение почками ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, что сопровождается увеличением диуреза и гипотензивным эффектом.

Амлодипин - ингибитор потока ионов кальция дигидропиридиновой группы (блокатор медленных кальциевых каналов или антогонист ионов кальция); он ингибирует трансмембранный поток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки.

Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим воздействием на гладкомышечные клетки сосудистой стенки.

Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением артериолярного и общего периферического сосудистого сопротивления.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики при определенной дозе достигают плато терапевтического эффекта, в то время как частота побочных эффектов продолжает увеличиваться. Поэтому не следует увеличивать дозу препарата, если терапевтический эффект не достигнут.

В клинических исследованиях II и III фаз при использовании индапамида в режиме монотерапии в дозах, не оказывающих выраженного диуретического эффекта, был продемонстрирован 24-часовой гипотензивный эффект.

В коротких, средней длительности и долгосрочных исследованиях с участием больных с артериальной гипертензией было показано, что индапамид:

не влияет на показатели липидного обмена: на уровень триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности и липопротеинов высокой плотности;

не влияет на показатели обмена углеводов, в том числе у больных сахарным диабетом, страдающих гипертензией.

У пациентов с гипертензией прием одноразовой дозы амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение кровяного давления как в положении лежа на спине, так и в положении стоя в течение 24 часов. В связи с медленным развитием антигипертензивного действия острая гипотензия не характерна для введения амлодипина.

Амлодипин не обуславливает никаких нежелательных метаболических реакций, не оказывает влияния на показатели липидного профиля, и может применяться у пациентов с сопутствующей астмой, сахарным диабетом и подагрой.



Показания к применению

- при лечении эссенциальной гипертензии у пациентов, принимающих индапамид и амлодипин в таких же дозах как в фиксированной комбинации.



Способ применения и дозы

Препарат рекомендуется принимать утром до еды, 1 раз в сутки. Таблетку следует глотать целиком, не разжевывая, запивая водой.

Комбинированный препарат в фиксированных дозах не подходит для начальной терапии. Если требуется изменение дозировки, титрацию следует проводить с отдельными компонентами.

Длительность курса лечения определяется лечащим врачом.



Побочные действия

Очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (>1/10000), частота не установлена (на основании имеющихся данных провести оценку частоты развития не представляется возможным).

Часто

- сонливость

- головокружение, головная боль

- гиперемия

- боль в животе, тошнота

- макулопапулезная сыпь

- припухлость голеностопного сустава

- отек

Нечасто

- бессонница

- смена настроения (включая тревожность)

- депрессия, тремор, дисгевзия, гипестезия

- нарушение зрения (включая диплопию)

- тиннитус, ринит

- учащенное сердцебиение

- одышка

- рвота, диспепсия, изменение ритма дефекации (включая диарею и запор)

- артралгия, миалгия, мышечные судороги, боль в спине

- нарушение мочеиспускания, ночная повышенная частота мочеиспускания

- полиурия

- половое бессилие

- гинекомастия

- боль в груди, астения, чувство дискомфорта, увеличение массы тела, понижение массы тела

Редко

- спутанность сознания

- парестезия

- вертиго

- сухость во рту, запор

- пурпура, алопеция, изменение цвета кожи, зуд, сыпь, экзантема

- гипергидроз

- усталость

Очень редко

- лейкоцитопения, томбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия

- агранулоцитоз

- аллергические реакции

- гипокалиемия, гипергликемия, гиперкальциемия

- гипертония, гипотензия

- периферическая нейропатия

- инфаркт миокарда

- аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию)

- васкулит

- кашель

- гастрит, панкреатит, гепатит, желтуха, повышение уровня ферментов печени

- нарушение функции печени

- гиперплазия десен

- ангионевротический отек, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, отек Квинке

- светочувствительность

- почечная недостаточность

Частота не установлена

- гипонатриемия с гиповолиемией

- синкопа

- миопия, нечеткость зрения, снижение остроты зрения

- тахикардия

- гепатит, повышение уровня печеночных ферментов

- печеночная энцефалопатия на фоне печеночной недостаточности

- возможное усугубление имеющейся острой диссеминированной красной волчанки

- удлиненный интервал QT на электрокардиограмме

- увеличение уровня глюкозы и мочевой кислоты в крови в ходе терапии



Противопоказания

гиперчувствительность к активным веществам, к другим сульфонамидам, к производным дигидропиридина или любому из вспомогательных веществ

тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин)

печеночная энцефалопатия или тяжелая печеночная недостаточность

гипокалиемия

беременность и период лактации

тяжелая форма гипотензии

шок (включая кардиогенный шок)

обструкция выходного тракта левого желудочка (стеноз аортального клапана)

сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда

непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром глюкозо

галактозной мальабсорбции



Лекарственные взаимодействия

Литий

Повышенный уровень лития в плазме с симптомами передозировки, как и в случае с бессолевой диетой (уменьшение выведения лития с мочой). Однако если применение диуретиков является необходимым, следует корректировать дозу и проводить тщательный мониторинг уровня лития в плазме.

Препараты, вызывающие двунаправленную тахикардию:

антиаритмические препараты класса Ia (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид),

антиаритмические препараты класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид),

некоторые антипсихотические препараты:

фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд),

бутирофеноны (дроперидол, галоперидол),

другие: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамин в/в.

Повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, в частности двунаправленной тахикардии (гипокалиемия является фактором риска).

Перед началом терапии данной комбинацией следует убедиться в отсутствии гипокалиемии и провести корректировку, в случае необходимости. Клинический мониторинг, мониторинг уровня электролитов в плазме и ЭКГ-мониторинг.

Пациентам, страдающим гипокалиемией, следует назначать препараты, не вызывающие двунаправленную тахикардию.

НПВС (системный способ применения), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, высокие дозы аспирина (? 3 г/день):

Возможное снижение гипотензивного эффекта индапамида.

Риск острой почечной недостаточности у пациентов, страдающих обезвоживанием организма (пониженная клубочковая фильтрация). Гидратировать пациента; в начале терапии провести мониторинг функции почек.

Ингибиторы ангиотензин-преобразующего фермента (АПФ):

В случае, когда терапия ингибиторами АПФ начинается на фоне существующей деплеции натрия (особенно у пациентов, страдающих стенозом почечной артерии), существует риск возникновения внезапной гипотензии и/или острой почечной недостаточности.

При гипертензии, если предшествующая терапия диуретиком вызвала деплецию натрия, необходимо:

- либо прекратить прием диуретика за 3 дня до начала терапии ингибитором АПФ, а затем снова начать прием гипокалиемического диуретика, если необходимо;

- либо назначить низкую начальную дозу ингибитора АПФ, а затем постепенно повышать ее.

При застойной сердечной недостаточности, прием ингибитора АПФ следует начинать с очень низкой дозы, по возможности после предварительного снижения дозы сопутствующего гипокалиемического диуретика.

Во всех случаях, в течение первых недель терапии ингибитором АПФ следует проводить мониторинг функции почек (уровень креатинина в плазме).

Другие препараты, вызывающие гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикоиды, тетракозактид, стимулирующие слабительные средства:

Повышенный риск возникновения гипокалиемии (аддитивный эффект).

Мониторинг уровня калия в плазме и его корректировка, в случае необходимости. Особо важно помнить об этом при сопутствующей терапии препаратами на основе дигиталиса. Применять нестимулирующие слабительные средства.

Препараты на основе дигиталиса:

Гипокалиемия является предрасполагающим фактором к токсичному эффекту дигиталиса.

Провести мониторинг уровня калия в плазме, ЭКГ-мониторинг и, в случае необходимости, скорректировать терапию.

Баклофен:

Повышение гипотензивного эффекта.

Гидратировать пациента; в начале терапии провести мониторинг функции почек.

Комбинации лекарственных средств, требующие внимания:

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен):

В то время как целесообразные комбинации эффективны у некоторых пациентов, риск возникновения гипокалиемии (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или диабетом) или гиперкалиемии все же существует. Следует проводить мониторинг уровня калия в плазме, ЭКГ-мониторинг и, в случае необходимости, пересмотреть терапию.

Метформин:

Повышенный риск развития вызванного метформином лактацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности на фоне приема диуретиков и особенно петлевых диуретиков. Не следует назначать метформин в случае, если уровень креатинина в плазме превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодированные контрастные средства:

В случае обезвоживания организма, вызванного приемом диуретиков, существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, в частности, когда используются высокие дозы йодированных контрастных средств.

Следует обеспечить необходимую регидратацию пациента перед введением йодированного препарата.

Имипраминоподобные антидепрессанты, нейролептики:

Усиление гипотензивного эффекта и повышение риска ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Кальций (соли):

Риск развития гиперкальциемии в результате пониженного выведения кальция с мочой.

Циклоспорин, такролимус:

Риск повышения уровня креатинина в плазме без изменения уровня находящегося в системном кровообращении циклоспорина, даже при отсутствии деплеции воды/натрия.

Кортикостероиды, тетракозактид:

Пониженный гипотензивный эффект (задержка воды/натрия, связанная с приемом кортикостероидов).

Связанные с амлодипином:

Дантролен (инфузия): на фоне введения верапамила и дантролена внутривенно были отмечены случаи фибрилляции желудочков и сердечно-сосудистая недостаточность с летальным исходом, связанные с гиперкалиемией. В связи с риском гиперкалиемии рекомендуется избегать комбинированного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, подверженных злокачественной гиперпирексии, и при терапии злокачественной гиперпирексии.

Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, так как биодоступность может увеличиваться у некоторых пациентов, приводя к усилению эффекта снижения давления.

Ингибиторы CYP3A4: совместное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные фунгициды, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению плазменной концентрации амлодипина. Клиническое выражение этих вариаций фармакокинетики может быть более явным у пожилых пациентов. Таким образом, может потребоваться клиническое наблюдение и подбор дозы.

Индукторы CYP3A4: нет имеющихся данных относительно воздействия индукторов изофермента CYP3A4 на амлодипин. Комбинированное применение индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, зверобоя продырявленного) может вызвать снижение концентрации амлодипина в плазме. При применении амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4 следует соблюдать осторожность.

Воздействие амлодипина на другие лекарственные препараты

Эффект снижения давления от амлодипина дополняет эффект снижения кровяного давления, вызванный другими лекарственными препаратами с гипотензивными свойствами.

В клинических исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов амлодипин не обнаружил влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Симвастатин: комбинированное применение многоразовых доз 10 мг амлодипина и 80 мг симвастатина привело к увеличению экспозиции симвастатина на 77% в сравнении с применением одного симвастатина. Дневная доза симвастатина у пациентов, принимающих амлодипин, не должна превышать 20 мг.



Особые указания

Печеночная энцефалопатия

При нарушении печеночной функции тиазидные и родственные диуретики могут вызвать печеночную энцефалопатию, особенно в случае электролитного дисбаланса. Вследствие наличия индапамида в составе препарата, прием Арифама следует немедленно прекратить, если возникает такое состояние.

Светочувствительность

Сообщалось о возникновении реакций светочувствительности на фоне приема тиазидов и родственных диуретиков. Если в ходе терапии препаратом возникают реакции светочувствительности, лечение рекомендуется прекратить. Если повторное назначение диуретика считается необходимым, рекомендуется избегать воздействия солнечных или искусственных УФ-лучей.

Гипертензивный криз

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертензивном кризе не были установлены.

Водный и электролитный баланс

• Уровень натрия в плазме крови

Следует проверять перед началом терапии и регулярно в ходе терапии. Любая терапия диуретиком может вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Резкое снижение уровня натрия в плазме на начальной стадии может быть бессимптомным, поэтому важно проводить регулярный мониторинг уровня натрия в плазме. У пожилых пациентов и пациентов, страдающих циррозом печени, мониторинг следует проводить еще чаще.

• Уровень калия в плазме крови

Деплеция калия при гипокалиемии является основным риском применения тиазидов и родственных диуретиков. У некоторых популяций пациентов повышенного риска, как, например, у пожилых пациентов, пациентов, питающихся неполноценно и/или принимающих несколько лекарственных препаратов, пациентов с циррозом печени, отеком и асцитом, ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью, следует предупреждать риск возникновения гипокалиемии(< 3,4 ммоль/л). В данном случае гипокалиемия увеличивает кардиотоксичность препаратов на базе дигиталиса и риск возникновения аритмий.

Пациенты с удлиненным интервалом QT, как врожденным, так и ятрогенным, также относятся к группе повышенного риска. Так, гипокалиемия, так же как и брадикардия, являются предрасполагающим фактором к возникновению тяжелой аритмии, в частности, потенциально летальной двунаправленной тахикардии.

Во всех вышеприведенных ситуациях требуется более частое проведение мониторинга уровня калия в плазме крови. Первое измерение уровня калия в плазме крови следует провести в течение первой недели после начала лечения.

Обнаружение гипокалиемии требует принятия корректирующих мер.

• Уровень кальция в плазме крови

Тиазиды и родственные диуретики могут снизить выведение кальция с мочой и вызвать легкое и транзиторное увеличение уровня кальция в плазме крови. Выраженная гиперкалиемия может быть результатом ранее не идентифицированного гиперпаратиреоза.

Терапию препаратом следует прекратить и провести исследование функции паращитовидной железы.

Уровень глюкозы в крови

Вследствие наличия индапамида в составе препарата, у пациентов, страдающих диабетом, важно проводить мониторинг уровня глюкозы в крови, особенно при сопутствующей гипокалиемии.

Сердечная недостаточность

При проведении терапии у пациентов с сердечной недостаточностью следует соблюдать особую осторожность. В продолжительном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с острой сердечной недостаточностью (III и IV функциональный класс по классификации NYHA) число случаев развития отека легких было выше в группе пациентов, принимавших амлодипин, чем в группе пациентов, принимавших плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, так как они увеличивают риск сердечно-сосудистых осложнений и летальных исходов.

Функция почек

Тиазиды и родственные диуретики являются полностью эффективными только для пациентов с нормальной функцией печени или с минимальными нарушениями (уровень креатинина в плазме ниже уровня порядка 25 мг/л, т.е. 220 мкмоль/л у взрослого пациента). У пожилых пациентов уровень креатинина в плазме следует корректировать в зависимости от возраста, веса и пола.

Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия в результате приема диуретика, в начале лечения вызывает снижение скорости клубочковой фильтрации. Это может привести к повышению уровня мочевины в крови и креатинина в плазме. Данная транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет последствий у пациентов с нормальной функцией почек, однако может усугубить уже существующую почечную недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью амлодипин может применяться в нормальных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью выраженности почечной недостаточности. Амлодипин не выводится путем диализа.

У пациентов с почечной недостаточностью дозы Арифама® должны соответствовать дозам его компонентов, принимаемых по отдельности.

Уровень мочевой кислоты

Вследствие наличия индапамида в составе препарата, у пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты может наблюдаться тенденция к учащению приступов подагры.

Функция печени

Период полувыведения амлодипина увеличивается, и значения показателей AUC выше у пациентов с нарушенной функцией печени; рекомендации по дозировке не были установлены. Поэтому у таких пациентов терапию амлодипином следует начинать с низшего уровня диапазона доз, соблюдая осторожность как в начале терапии, так и при увеличении дозы.

При назначении препарата пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности следует соблюдать осторожность.

Пожилые пациенты

Пожилые пациенты могут принимать Арифам® в зависимости от состояния их почечной функции.

Детский возраст

Безопасность и эффективность применения у детей не установлены.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Рекомендуется быть осторожными при управлении автотранспортом, особенно в начале лечения.



Передозировка

Информации о передозировке препаратом Арифама нет. 
Симптомы острого отравления по большей части проявляются в виде нарушений водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипокалиемия). Клинически возможно возникновение тошноты, рвоты, артериальной гипотензии, судорог, вертиго, сонливости, спутанности сознания, полиурии или олигурии, что может привести к анурии (вследствие гиповолемии). 
На основании имеющихся данных можно предположить, что прием очень высоких доз может ассоциироваться с избыточной периферической вазодилатацией и вероятным возникновением рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, возможно, длительной системной гипотензии, что приводило к шоку с летальным исходом.

Лечение. Меры первой помощи включают быстрое выведение принятого вещества путем промывания желудка и/или применения активированного угля с последующей нормализацией водно-электролитного баланса в условиях стационара. 
Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, включая частый мониторинг функции сердца и респираторной функции, поднятия нижних конечностей, а также контроля ОЦК и мочеиспускания. 
Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и АД при отсутствии противопоказаний к применению. Введение кальция глюконата, вероятно, поможет в устранении последствий блокады кальциевых каналов. 
В некоторых случаях может быть полезным промывание желудка. Прием активированного угля в течение 2 ч после применения амлодипина в дозе 10 мг снижает скорость абсорбции последнего. 
Поскольку амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками, проведение гемодиализа, вероятно, не даст результата.



Форма выпуска и упаковка

По 15 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку.

По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку картонную.



Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте!



Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.





Условия отпуска из аптек

По рецепту